早產的預防與治療

早產(preterm birth)是圍產期最常見的并發癥之一。據世界衛生組織(World HealthOrganization，WHO)報道，全球每年約有 1500 萬例早產，早產兒的比例為 5% ～18%，且這一數字仍在上升;早產相關并發癥是導致 5 歲以下兒童的主要死亡原因，而基于醫療成本效益的現有干預措施，僅能挽救這些死亡的四分之三。

近年來，我國的早產發生率約為 7%，并呈逐年上升趨勢，是備受關注的社會問題。鑒于我國各地醫療條件及人力資源的差異，對早產的處理水平亦參差不齊，早產仍是導致圍產兒發病及死亡的主要原因。因此，尋求防治效果更好、經濟效益更優、標準化及個體化兼具的早產防治措施勢在必行。

一、探索并明確早產的定義，進行個體化管理早產定義的上限全球統一，即妊娠不滿 37 周分娩，但下限則因不同國家早產兒治療水平的差異而不盡相同。我國與大多數發展中國家一樣，仍采用妊娠滿28 周，或新生兒出生體重≥1000 g 作為早產下限，而其他發達國家與地區因其較高的早產兒救治水平，下限可達 20 ～24 周。

根據早產的發生時間，早產可分為極早產(妊娠不足 28 周即流產)、早期早產(28 ～ 31+6周)、中晚期早產(32 ～36+6 周)和晚期早產(34 ～36 +6 周)，產科醫師應針對不同時期的早產采取相適應的管理方法。根據發生原因不同，早產又分為自發性早產和治療性早產。自發性早產包括未足月分娩發動和未足月胎膜早破后早產，約占所有早產中的70% ～80%，成為早產防治中關注的重點;治療性早產是指因妊娠合并癥或并發癥，為保證母兒安全而提前終止妊娠，其防治重點在于對合并癥或并發癥的預防、識別及恰當處理。臨床上，根據孕婦的癥狀及宮頸情況，早產的診斷可分為早產臨產和先兆早產。凡妊娠滿28 周但不足37 周出現規律宮縮(每 20 分鐘 4 次或每 60 分鐘 8 次)，伴宮頸管進行性縮短(≥80%)或宮口擴張( ＞2 cm)，即診斷為早產臨產。而符合早產孕周，雖有上述規律宮縮，但宮頸尚未擴張，經陰道超聲測量宮頸管長度≤20 mm 為先兆早產。

近年來，由于早產兒及新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit，NICU)的救治水平不斷提高，早產兒生存率明顯提高，傷殘率下降。但我國幅員廣闊，一些地區早產兒的救治現狀仍不容樂觀，尤其是在經濟水平相對落后的區域。因此，我國早產定義的孕周下限尚不能一致下調，當然在醫療條件較好的地區，應積極開展 ＜28 周的早產的防治(按照發達國家的定義)。

二、掌握早產的危險因素，識別高危人群早產的危險因素很多，有些是可逆轉的，而相當一部分是無法改變的，主要為母體因素和胎兒因素。母體因素涉及生殖因素(包括早產史、流產史、妊娠間期過短、輔助生殖妊娠等)，多胎妊娠(多與輔助生殖有關)，陰道出血，感染(無癥狀性菌尿、牙周病、泌尿生殖道感染、瘧疾等)，遺傳因素，人口統計學特征(年齡、種族等)，生活方式(如體力活動、體重及體重改變、吸煙及物質濫用、應激)，宮頸和子宮因素(宮頸短、宮頸手術、子宮發育異常等)，慢性軀體疾病(如高血壓、糖尿病)等;胎兒因素包括胎兒生長受限、先天性異常、胎兒性別為男性等。目前已有研究關注父源性因素與早產的相關性，現有的有限數據表明，父親以前同其他女性曾孕育早產兒的病史以及父親家族其他成員有早產史，并不會影響父親現任妻子的早產風險?;?也尚未發現其他有統計學意義的數據支持這樣的相關性。

其中，孕婦前次妊娠早產史是再發早產的最強危險因素，且早產常發生于相同孕齡。據統計，發生一次早產后再發風險為 15% ～30%，發生兩次后再發風險更是高達 60%;早產后如果經歷足月產則可降低再發早產的風險;另外，妊娠 16 ～28 周超聲檢查發現宮頸短也是非常明確的早產危險因素。我國最新的一項大型隊列研究發現，環境因素可增加早產的風險，如長期暴露于大氣顆粒物(PM 1 空氣污染)，這也許可以解釋我國近年來早產增加的趨勢，并為公共衛生干預和環保政策提供了新的依據。

三、研究早產的預測方法，啟動早期干預

近年來研究最為廣泛的早產預測方法為經陰道超聲測量宮頸管長度及宮頸陰道黏液中胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin，fFN)水平。

經陰道超聲相比于經腹超聲和經會陰超聲，評估宮頸情況的重復性更好且可靠性更高。在妊娠14 周前宮頸與子宮下段分界不清，經陰道超聲測量宮頸長度變異性較大，故其對 ＜14 周孕婦的臨床預測價值有限，現有指南均未對此進行推薦。在妊娠約 14 周時，宮頸長度測量才可能具有可重復性。在妊娠 16 ～ 28 周經陰道超聲發現宮頸長度縮短( ＜25 mm)時，早產風險明顯增加。目前各國指南一致推薦用宮頸長度預測早產僅限于早產高危人群，且超聲測量方法的標準統一。而臨床上宮頸長度測量的方案是基于患者的生育史，有早產史的高危女性在妊娠14 ～16 周時開始篩查，無早產史的女性在妊娠 18 ～23+6 周期間接受篩查。

fFN 水平檢測與否主要依賴于超聲測量宮頸的長短，一般宮頸管長度為 20 ～30 mm 的女性與宮頸管更長的女性相比，早產風險增加，可進行陰道拭子檢測其 fFN 水平，若結果陽性則需要積極的臨床處理，已有研究證實這種處理方法符合成本效益分析。而宮頸長度 ＜20 mm 時，無論 fFN 檢測結果如何，早產風險都非常高，故一般無需檢測;宮頸長度 ＞30 mm 時，早產風險很低，也無需進行 fFN 檢測。

2017 年一項對初產婦的前瞻性隊列研究(一共9410 名女性)顯示，上述兩種方法對早產的預測準確性較低，不應在初產婦中常規使用。除上述預測方法以外，學界仍在不斷探索一些新的預測指標，如 孕 中 期 宮 頸 陰 道 黏 液 中 細 胞 因 子 水 平ＲANTES(調節活化正常 T 淋巴細胞表達和分泌的趨化因子) 相比于 fFN 對早產有更高的預測價值;又如最近在 Science 報道的無創性胎兒血液檢查 cfＲNA 預測胎齡和早產，相比于超聲檢查更具優勢，未來可作為補充或替代方法 。但值得注意的是，這些指標目前均缺乏臨床大樣本多中心驗證，故應用于臨床尚需時日。

四、早產的預防策略

降低早產發生率的預防措施分為三級:一級預防針對所有育齡女性，識別具有早產風險的女性;二級預防為消除或降低育齡女性早產風險;三級預防則針對早產兒，預防其早產相關并發癥。

(一)識別危險因素

在受孕前或妊娠早期識別早產的危險因素，理論上可提供預防早產的機會，但實際上大多數早產發生于無危險因素的女性，同時又很少有有效干預措施延長早產高危孕婦的孕周。

(二)?可能有效的干預措施

1． 孕激素的使用:目前已有多項對各種劑型孕激素預防早產效果的研究，各項研究結果不完全一致，其中包括2016 年的一項多中心的隨機雙盲試驗研究，該研究結果發現陰道用黃體酮不能降低早產和與早產相關圍產兒不良結局的風險，但是胎兒出生后兩年內無明顯的不良影響，提示盡管陰道用黃體酮預防早產的效果不佳，但是比較安全，沒有副作用。目前各個國家指南對于使用孕激素預防早產的共識是如果妊娠 24 周前宮頸長度明顯縮短，仍推薦陰道黃體酮給藥預防早產。

2．宮頸環扎術:現有證據表明，宮頸環扎可降低有早產史或流產史孕婦再發早產的風險。宮頸環扎術不宜用于早產臨產及存在感染證據者。目前的應用共識是對于既往多次早產以及有先兆早產同時合并宮頸縮短者，在 24 周前可應用宮頸環扎術。

3．宮頸托:宮頸托預防早產的使用時間不久，其效果尚不確定。一項著名的隨機對照研究結果顯示，接受宮頸托治療的短宮頸、單胎妊娠女性早產風險顯著降低。而另一項隨機對照研究結果顯示，妊娠20 ～24 周短宮頸孕婦放置宮頸托并不能降低妊娠 34 周前的早產風險。目前對宮頸托的使用尚未形成共識。

4．其他:避免無指征的引產和擇期剖宮產，戒煙和避免物質濫用，控制輔助生殖引起的多胎妊娠、減少疲勞、營養干預以及避免較短的妊娠間期等，這些預防早產的措施對妊娠均有益，應該對所有孕婦進行宣教。

(三)?未被證實的干預措施未被證實的干預措施有治療生殖道感染、牙周病、臥床休息(包括住院治療)、預防性應用宮縮抑制劑、加強產前保健、社會支持和放松療法以及補充甲狀腺激素等。

五、早產的治療措施

早產的治療方法主要包括藥物治療和產時管理兩個方面。藥物治療的主要目的在于防止即刻

早產，完成促胎肺成熟，為胎兒宮內轉運贏得寶貴時間。

(一)宮縮抑制劑應用的規范化問題主要包括鈣通道阻滯劑(如硝苯地平)、β-腎上腺素能受體激動劑(如利托君)、縮宮素受體抑制劑(如阿托西班)、硫酸鎂和環氧化酶抑制劑(如吲哚美辛)等。2014 年 WHO 對 29 個國家進行了產前糖皮質激素和宮縮抑制劑在治療早產方面的多中心調查，結果顯示總體使用規范性較差，相當一部分國家使用宮縮抑制劑不合理，甚至有風險。一項多中心隨機對照試驗(APOSTEL Ⅲ試驗)比較了硝苯地平與阿托西班對先兆早產的治療效果，發現硝苯地平與阿托西班治療先兆早產 48 h 后，其圍產兒結局相似。未來的研究方向應側重于目標為改善圍產兒結局的大樣本多中心隨機對照研究。

(二)硫酸鎂的應用

目前證據一致表明，妊娠 32 周前宮內暴露硫酸鎂可保護胎兒神經系統，預防早產兒腦癱及其他運動功能障礙，各國正推廣硫酸鎂的規范化使用。但硫酸鎂應用不規范會帶來風險，應根據醫院和科室的情況，參考指南，制定統一具體的使用方案。

(三)產前糖皮質激素的使用

糖皮質激素用于促胎肺成熟，同時能有效降低新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室內出血、壞死性小腸結腸炎、膿毒癥以及新生兒死亡的風險。妊娠 23 周前胎肺發育并未達到能對糖皮質激素產生反應的程度，故所有國家和組織機構的指南均不推薦其在妊娠 23 周前的使用。肺泡上皮細胞學研究表明，糖皮質激素產生的生化刺激似乎是可逆的，而恒河猴動物實驗則與其相反，因此對于糖皮質激素重復治療的療程尚無定論，通常不推薦超過 2 個療程的使用。另外，由于缺乏一致可靠的長期數據，對某些特殊的孕婦(如高齡、雙胎妊娠等)來說，安全的療程間隔、最佳的給藥劑量及途徑等尚無循證推薦，未來還需進行系列臨床研究以回答這些臨床困惑和爭論。

(四)抗生素與早產

早產時使用抗生素頗有爭議。目前較為一致的建議是胎膜早破的早產方可使用抗生素，胎膜完整的早產則不用。另外 B 族溶血性鏈球菌感染和尿培養陽性的孕婦可考慮使用抗生素防治早產。

六、早產的產時管理

規范化的產時管理能有效降低早產兒死亡率和早產兒相關并發癥的發生率。需重點關注以下

幾點:(1)合理地選擇麻醉和助產方式;(2)推廣新生兒窒息復蘇、新生兒保健、“袋鼠式護理法”等適宜技術;(3)產兒科密切合作，保證早產兒出生后即得到最好的救治與監護;(4)全面推廣“宮內轉運”，實施產兒一體化管理模式。

早產的產時管理中最受關注的一點是早產兒出生后的斷臍時機問題。有研究認為，早產兒延遲斷臍(出生后 60 s)可提高新生兒血壓、減少輸血的需求，同時也可減少新生兒腦室內出血、壞死性小腸結腸炎及感染。然而，一項大樣本多中心隨機對照研究的結果顯示，延遲斷臍與即時斷臍(平均斷臍時間為生后 5 s)相比，并未降低早產兒死亡和主要并發癥的風險。

總體而言，早產的危害大且影響范圍廣，嚴重威脅到新生兒健康，同時又耗費大量的醫療資源，給家庭和社會帶來極大的負擔。因此，要重視早產的防治，要把重心放在預防，通過全社會的共同努力，有望改善早產的現狀。