育寧關注丨《中國肢端肥大癥診治共識（2021版）》發布！強化MDT及個體化診治理念

近日，《中國肢端肥大癥診治共識（2021版）》于《中華醫學雜志》發布。《中國肢端肥大癥診治共識（2021 版）》是對2013版指南的修訂，專家組結合國內外垂體腺瘤研究進展、肢大診治的循證證據和我國國情，制定了肢端肥大癥診斷、治療和隨診的規范流程，提出早期篩查、倡導肢大并發癥的規范診治和長期隨訪，強化對肢大患者多學科合作診療（MDT）模式及個體化診治的理念。本文主要分享藥物治療相關內容，文末附完整版指南下載鏈接。

一、肢大治療的生化緩解和臨床控制目標

肢大治療的目標包括生化緩解和臨床控制兩個方面：

1.生化緩解：（1）血清GH水平下降至空腹或隨機GH＜1.0 ug/L（如GH≥1.0 ug/L，需行OGTTGH抑制試驗），OGTTGH 谷值＜1.0ug/L；（2）血清IGF1 水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍內。

2.臨床控制：（1）腺瘤消除或者縮小，并防止其復發；（2）肢大的臨床表現和特別是心血管、呼吸系統和代謝并發癥得到改善；（3）盡量保留腺垂體功能，已有腺垂體功能減退的患者應給予相應靶腺激素的替代治療。

二、肢大的治療流程

手術、放療和藥物是肢大的治療方法。需兼顧治療的安全性、療效的最大化及垂體功能的保護，結合患者的具體情況制定個體化治療方案。

肢大患者需要結合病情由垂體腺瘤MDT團隊制定治療方案。需考慮的因素有：（1）是否具備內分泌科、神經外科、放療科、放射影像科和病理科專家組成的MDT小組；（2）患者垂體腺瘤激素過量分泌、侵襲性以及視功能等顱神經受損害程度；（3）患者就診時的肢大相關并發癥及其程度；（4）患者的治療訴求。所有治療方案應以力爭將GH和IGF1分泌緩解到正常水平為目標。在爭取獲得生化緩解和解除腺瘤壓迫的同時，MDT小組需為每例患者權衡治療風險和獲益、治療禁忌證和不良反應。

在治療流程中多數患者以手術作為一線治療。如果手術未能達到生化緩解和臨床控制，則可接受藥物治療或者放療。選擇藥物治療的患者如最大劑量的長效生長抑素受體配體（SRLs）或多巴胺受體激動劑（DAs）仍不能有效臨床控制或沒有條件接受長期藥物治療的患者，則應根據患者的臨床病情，考慮進行放射治療，或者再次手術。部分患者伴有心臟和呼吸系統的嚴重并發癥，可術前使用SRLs 治療12~24 周，降低GH 和IGF1水平，并改善并發癥，為手術創造條件。少數患者因手術風險或禁忌證可以長期使用藥物治療。

三、肢大的藥物治療方法

治療肢大的藥物包括SRLs、DAs和GH受體拮抗劑（GHRA）三大類，主要用于手術后未緩解患者的治療。對于腺瘤侵犯海綿竇、預期手術無法完全切除達生化緩解且無腺瘤壓迫癥狀的患者，不能耐受手術的患者（如因氣道問題麻醉風險高、嚴重肢大并發癥如心功能衰竭、重度高血壓和未控制的糖尿病等患者），拒絕手術的患者，也可首選藥物治療。 

1.SRLs

目前國內可選的長效SRLs包括醋酸奧曲肽微球（每支20 mg/30 mg，每4周注射一次）、醋酸蘭瑞肽（每支40 mg，每2周注射一次）、醋酸蘭瑞肽緩釋注射液（每支60/90/120 mg，每4周注射一次），國外已上市的SRLs還有長效帕瑞肽（每支40/60 mg，每4周注射一次）。

SRLs治療可顯著改善肢大常見癥狀，如頭痛、多汗和關節痛等，40%~70% 肢大患者治療后GH和IGF1水平達標，70%~80%患者腺瘤體積縮小超過20%。同時肢大患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發癥顯著改善。SRLs療效在治療后3~6月顯著，縮短藥物治療間隔或增加藥物劑量，GH 和IGF1水平可能會有進一步下降。

➤SRLs治療肢大患者的時機：

（1）一線治療：因肢大并發癥嚴重不能耐受手術或麻醉高風險的患者，預期手術無法完全切除達生化緩解但無腺瘤壓迫癥狀的侵襲性大腺瘤患者，以及拒絕接受手術治療、但經過多學科討論后可首選藥物治療的患者。SRLs治療后達到生化緩解，且腺瘤顯著縮小的患者可長期維持治療。對SRLs治療不能緩解、但具備手術條件的患者仍應積極進行手術治療，仍不能耐受手術的患者可考慮接受放射治療和（或）藥物聯合治療。 

（2）手術前短期治療：目前不推薦手術前對所有患者常規應用SRLs治療，對于有嚴重肢大并發癥的患者，術前3~6個月SRLs短期治療能顯著降低血清GH和IGF1水平，聯合對癥治療改善肢大并發癥，可顯著降低麻醉和手術風險，為手術創造條件。SRLs治療能改善患者心血管功能，包括降低心率、血壓，減少左心室室壁厚度，增加射血分數等。對重度咽部軟組織腫脹、睡眠呼吸暫停及高輸出量性心力衰竭的肢大患者應用SRLs術前治療，可降低手術風險。同時部分患者的腺瘤體積縮小，可能提高術后生化緩解率。臨床研究結果顯示，術前SRLs治療可顯著提高GH腺瘤手術初始療效，其生化緩解率較直接接受手術的患者顯著提高，然而兩組間的長期療效并無顯著差異。目前仍需要進一步開展高質量的多中心、大樣本、前瞻性研究來證實術前使用SRLs 的遠期獲益。

（3）術后腺瘤殘留的治療：仍有腺瘤殘留的部分患者，術后不能達到生化緩解時可考慮接受SRLs治療。

（4）放射治療后的過渡治療：放療起效較慢，在放療效果充分顯現前，可選用SRLs進行過渡期內治療。GH和IGF1生化緩解后可逐漸延長注射間隔或降低劑量直至逐步停用。

➤SRLs治療療效監測和劑量調整：SRLs治療期間應監測患者血清IGF1和空腹GH水平判斷藥物療效。常規治療3~6月不能達標者，可增加藥物劑量或縮短注射間隔。仍不能達到生化緩解者，可考慮聯合DAs 或GHRA 治療；亦可考慮選擇放射治療。

➤SRLs治療療效監測和劑量調整：SRLs治療期間應監測患者血清IGF1和空腹GH水平判斷藥物療效。常規治療3~6月不能達標者，可增加藥物劑量或縮短注射間隔。仍不能達到生化緩解者，可考慮聯合DAs或GHRA治療；亦可考慮選擇放射治療。

2.DAs

通過與GH腺瘤細胞表面多巴胺受體D2（D2R）結合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隱亭和卡麥角林。對于術后未達到生化緩解而血清IGF1水平僅輕度升高的肢大患者，可試用DAs單藥治療。

3.GHRA

培維索孟（PEG）通過競爭性地與GH受體結合而阻斷GH刺激IGF1生成作用，從而緩解肢大相關的臨床癥狀，并非直接作用于垂體腺瘤。目前該類藥物尚未在國內上市。PEG可使超過半數肢大患者血清IGF1水平恢復正常，可作為術前并發癥控制、術后腺瘤殘留、放射治療或SRLs治療效果欠佳的備選治療。治療過程中需關注藥物安全性，密切監測肝功能、腺瘤體積及視力視野。

4.藥物聯合治療

采用SRLs治療后部分有效但未達到生化緩解的肢大患者，聯合使用作用機制不同的藥物可提高患者的生化緩解率。SRLs與DAs聯合或與PEG聯合治療都是可以選擇的治療方案。

小結

肢端肥大癥作為一種復雜的內分泌代謝疾病，其診治需要內分泌科、神經外科、放療科、放射影像科、眼科、病理科和婦產科等多學科共同參與。MDT的診療模式能極大地推動肢大診治的規范化、精準化和個性化。協作診療能夠提高肢大患者臨床控制率、生化緩解率，提高患者生活質量，改善和緩解相關并發癥并降低病死率。

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