育寧關(guān)注丨揭示在健康的肝臟中發(fā)現(xiàn)的DNA突變積累會導(dǎo)致慢性肝病和肝癌

慢性肝病是指包括肝硬化、脂肪肝和肝癌在內(nèi)的疾病。自1970年以來，英國的慢性肝病已上升400%，并成為35～49歲人群中最大的死亡原因。在英國，慢性肝病的最常見原因是過量飲酒和肥胖。在2016～2017年度，英國有近1.5萬人死于肝病。

自1990年代以來，英國的肝癌病例增加了162%，每年約有5900例新病例，到2035年，預(yù)計病例數(shù)將增加38%(與2014年相比)。最常見的原發(fā)性肝癌類型稱為肝細胞癌(HCC)。HCC在肝功能正常的人中很少見，但通常在慢性肝病患者中產(chǎn)生。

DNA突變在許多形式的癌癥中發(fā)揮著重要作用，并且可能由多種因素引起，包括遺傳因素和我們一生中接觸的東西，比如在食物或環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物。肝癌是由特定類型的DNA損傷引起的，這種損傷會導(dǎo)致特定的突變特征。

人們之前就已知道與肝癌相關(guān)的常見遺傳事件和DNA突變模式，但是仍然不清楚這些事件按什么順序發(fā)生，或者為什么某些患有慢性肝病的人會患上肝癌，而另一些人會患上無法發(fā)揮正常功能的肝功能障礙。

在一項新的同類研究中規(guī)模最大的研究中，為了更好地了解肝病和HCC的產(chǎn)生，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所、英國癌癥研究劍橋研究所、劍橋大學(xué)及其合作機構(gòu)的研究人員以前所未有的方式詳細記錄了我們的DNA隨時間的推移而積累的突變在慢性肝病和肝癌的產(chǎn)生過程中是如何演變的。他們發(fā)現(xiàn)這些DNA突變特征存在于健康的和患病的肝臟中，正是這些突變特征的不斷積累最終導(dǎo)致了嚴重的健康問題。這些發(fā)現(xiàn)有朝一日使得利用基因組數(shù)據(jù)預(yù)測慢性肝病患者在未來患上肝癌的風險成為可能。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Somatic mutations and clonal dynamics in healthy and cirrhotic human liver”。

這項新的研究中使用的組織樣本來自從位于劍橋市的阿登布魯克醫(yī)院(Addenbrooke's hospital)收集的5例正常的肝臟和9例發(fā)生肝硬化的肝臟。利用這些組織樣本，這些研究人員構(gòu)建出482個全基因組序列，因此就能夠分析它們的DNA。

他們觀察到與正常肝臟相比，慢性肝病中的突變數(shù)量顯著增加。肝硬化肝組織含有的突變數(shù)量大約為健康肝組織和HCC腫瘤組織含有的突變數(shù)量的兩倍。相比于健康肝組織，病變肝組織和癌變肝組織中突變類型的多樣性大得多，而且這些突變對DNA的整體完整性造成了更大的損害。

在患有慢性疾病的肝臟中僅發(fā)現(xiàn)了與HCC相關(guān)的少數(shù)突變，這表明發(fā)生肝癌的風險增加是因為在慢性肝病中觀察的大量DNA損傷促進了有潛力發(fā)生癌變的細胞出現(xiàn)。

這項新的研究還強調(diào)了我們的環(huán)境可以影響肝臟DNA損傷模式。比如，一些患者肝組織樣本中10%～20%的DNA突變表明接觸了曲霉菌產(chǎn)生的毒素。這些霉菌經(jīng)常污染農(nóng)作物，在耕地的農(nóng)民中很普遍。

這些研究人員指出，許多東西都可能導(dǎo)致與癌癥有關(guān)的DNA突變，尤其是在肝臟中，這是因為肝臟會處理我們的飲食和環(huán)境中存在的許多化學(xué)物。也因此，在肝癌中發(fā)現(xiàn)了最豐富的DNA突變多樣性。

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